16. yüzyılda en büyük Amerikan yerlisi gruplar burada barınıyorlardı. Apalachee, Timucua, Ais, Tocobaga, Calusa ve Tequesta olarak adlandırılan bu gruplar bütün Florida kıyılarına yayılmıştı. Eyalet ilk olarak Avrupalı kaşifler tarafından keşfedildi. Özellikle İspanyol kaşif buraya bilinen en eski Avrupalıları getirmiştir.
Sahip olduğu uzun sahil şeridiyle çok dikkat çeken Florida, İspanyolların buraya yerleşmesiyle işgal altına girmiş oldu. Liman arayanlar tarafından kuşatılmıştır fakat İspanyollar tarafından kıyı şeritlerine farklı yerleşim yerleri kurulmuştur.
İspanyollar Florida’yı İngilizlerden korumak için çeşitli yöntemler denemişler, savunma için Castello San Marcos’u inşa etmişlerdir. 1763 yılında İspanya, Yedi Yıl Savaşı’nda İngilizler tarafından ele geçirilen Havana, Küba'nın kontrolü için İngiltere'yi İngiltere Krallığı'na sattı. Yedi Yıl Savaşı'ndaki zaferinde sonra, İngiliz topraklarının genişlemesinin bir parçasıydı. Geri kalan Florida yerli halkının büyük bir çoğunluğu Küba'ya götürüldü.
İngiltere yerleşimi desteklemek açısından, Fransız ve Hint Savaşı’nda savaşan askerlere buradan toprak verdi. İspanya, İngiltere’nin Amerikan Devrimi’ndeki yenilgisinden sonra Florida’yı geri kazandı. Savaşların artmasıyla 1821’e kadar İspanyollar tarafından savunulan Florida, artık bir yük haline gelip savunulamayacak duruma gelmesiyle, 1821’de ABD’ye bırakıldı.
Tarihsel olarak Florida ekonomisi sığır yetiştiriciliği, şeker kamışı, turunçgiller, domates ve çilek gibi tarım ürünlerine dayanıyordu.
