Panama, 1821 yılına kadar bir İspanyol kolonisi olarak kaldı. Bu tarihte Kolombiya ile birleşti. 1903 yılında Kolombiya’dan yeniden ayrılarak bağımsızlığını ilan etti. Bağımsızlığını kazanmasında ABD’den büyük destek gördü ve tanındı. Buna karşılık, Panama, kanalın kontrolünü ABD’ye bıraktı.
“Hay-Bunau-Varilla” adıyla bilinen bu antlaşma, ülkelerin bağımsızlık sonrası ilk siyasi antlaşmasıdır. 1904 yılında ilk Panama Anayasası hazırlandı ve Manuel Amador Guerrero ilk devlet başkanı seçildi. Bundan sonra Panama 20. yüzyıl tarihinin en renkli siması Arnulfo Arias oldu. Ayrı ayrı zamanlarda üç defa çeşitli yollarla başkanlığı ele geçirdi. Fakat 1968 askeri darbesiyle tamamen ortadan kaldırıldı.
1964 yılında ülkede büyük bir ayaklanma oldu. Ayaklanmanın sebebi ise 1903 tarihli anlaşmanın maddeleri ve bölgedeki ABD ve Panama bayrakları ile ilgiliydi. Bu olaylar en sonunda kanlı olarak bitti. Bundan sonra 1967, 1974 ve 1977 yılında yeni anlaşmalar yapıldı. Bu anlaşmalara göre: “ABD bölgeden 1999 yılına kadar çekilecek ve kanal tedricen Panama’ya devredilecek.” Burada kanalın “geçici tarafsızlığı” garanti altına alındı. Kanal Bölgesi böylece Panama toprakları bünyesine katıldı.
Panama hükümeti kanaldan gelir elde etmek için geçiş ücretlerini düşük tutarak, bölgenin milletlerarası bir bankacılık merkezi halini almasını sağladı. İç karışıklıklar ve yönetimin ABD’ye karşı tutumları yüzünden 20 Aralık 1989’da Amerika, Kanalı korumak üzere Panama’ya askeri müdahalede bulundu. Daha sonra yapılan görüşmeler neticesinde sayıları on bine ulaşan Amerikan askeri kademeli olarak bölgeden geri çekilerek ve kanalın denetimini resmen Panama’ya bırakması kararlaştırıldı.
