Üsküp şehrinin en yüksek tepesinde, Vardar Nehri’nin kuzeyinde bulunan Üsküp Kalesi, bugüne kadar bazı deprem ve savaşlar sonucu pek çok kez zarar görmüştür ancak yapılan çeşitli restorasyon çalışmaları ile bugünkü halini almıştır.

İlk olarak milattan sonra 5. yüzyılda Roma İmparatorluğu döneminde inşa edildiği düşünülen Üsküp Kalesi’nin, 518 yılındaki bir depremle yıkılmasının ardından Bizans İmparatoru I. Justinian (Birinci Jüstinyen), doğduğu yere bir eser kazandırmak amacı ile kaleyi yeniden yaptırmıştır.

Evliya Çelebi de, Seyahatname’de 1660 yılında gerçekleştirdiği Makedonya seyahati sırasında gezdiği Üsküp Kalesi’nin o günkü görünümünü kaleme almıştır.
1689 yılındaki yangın ve son olarak 1963 yılındaki deprem Üsküp Kalesi’nde büyük zararlara yol açmıştır. 1963 yılındaki depremin ardından herhangi bir restorasyon çalışması yapılmamıştır, günümüzdeki hali o depremden sonraki halidir.

Şehrin önemli mimarilerinden biri olan Üsküp Kalesi, Üsküp şehrinin arma ve bayrağında da yer almaktadır. Kalenin şu anki halindeki eserlerin çoğu 10. ve 13. yüzyıla ait eserlerdir.

Son olarak Makedonya Kültür Bakanlığı Kültürel Miras Koruma Müdürlüğü, Osmanlı dönemine ait eserlerin sergilenmesi için kaleye bir Osmanlı Müzesi yaptırmıştır.